Inavolisib联合Palbociclib–氟维司群延长PIK3CA突变、HR阳性、HER2阴性晚期乳腺病变患者的无瘤生存期

一项III期、双盲、随机INAVO120研究达到了主要终点，表明在下列患者中，将inavolisib加到palbocilib-fulvestrant比安慰剂加palbocilib-fulvestrant导致了更长的无进展生存期(PFS)PIK3CA-突变、激素受体(HR)阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺病变，其疾病在辅助内分泌治疗完成期间或完成后12个月内复发。

低百分比的患者因不良事件而停止治疗，尽管一些副作用的发生率在依那普利组较高。英国伦敦皇家马斯登医院和病变症研究所的Nicholas C. Turner博士及其同事于2024年10月30日在新英格兰医学杂志.

激活突变PIK3CA发生在大约35-40%的HR阳性乳腺病变中。这种突变的存在是晚期乳腺病变患者的不良预后因素，并且是对PI3K抑制剂反应的预测性生物标志物。驱动HR阳性局部晚期或转移性乳腺病变的三个关键致病变途径(雌激素受体、CDK4/6和PI3K)高度相互关联，具有复杂的反馈机制，可能驱动对治疗的适应和抵抗。以前使用它们的同时阻断没有成功，主要是因为治疗相关的副作用。

inavolisib增强p110α的选择性抑制和降解突变的p110α可能导致更宽的治疗窗口。一项首次人体试验表明，在无药物相互作用、可接受的副作用和有希望的初步抗病变活性的情况下，inavolisib可以以每种药物的最大单药剂量与palbociclib和fulvestrant联合使用PIK3CA-突变、HR阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺病变。

在INAVO120中，研究小组比较了一线inavolisib(口服剂量为9 mg，每日一次)加帕博昔布-氟维司群(inavolisib组)和安慰剂加帕博昔布-氟维司群(安慰剂组)治疗下列患者PIK3CA-在辅助内分泌治疗完成期间或完成后12个月内复发的突变、HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺病变。

除了在所有纳入患者中完成辅助内分泌治疗期间或之后12个月内的疾病复发或进展之外，该研究还丰富了具有与不良预后相关的其他临床病理特征的患者，例如约50%的患者至少有三个器官转移，约50%的患者有肝转移。PIK3CA超过90%的患者的突变状态通过基于ctDNA的检测来确定。主要终点是研究者评估的PFS。

共有161名患者被分配到伊那普利西组，164名被分配到安慰剂组;中位随访时间分别为21.3个月和21.5个月。inavolisib组的中位PFS为15.0个月(95%可信区间[CI] 11.3至20.5)，安慰剂组为7.3个月(95% CI 5.6至9.3)(疾病进展或死亡的风险比为0.43;95%可信区间0.32至0.59;p < 0.001)。

在所有关键的预先指定的临床亚组和敏感性分析中普遍观察到了inavolisib的益处，并得到次要终点分析的支持，有反应的患者百分比和反应持续时间有意义的改善。inavolisib组有58.4%的患者出现客观缓解，安慰剂组有25.0%的患者出现客观缓解。在中期分析中，总体生存分析显示了有利于inavolisib方案的数字趋势;后续行动正在进行中。

inavolisib plus palbociclib–fulvestrant的安全性与方案中各药物的安全性一致。inavolisib组3级或4级中性粒细胞减少症的发生率为80.2%，安慰剂组为78.4%，3级或4级高血糖为5.6%和0%，3级或4级口腔炎或粘膜炎症为5.6%和0%，3级或4级腹泻为3.7%和0%。没有观察到3级或4级皮疹。因不良事件而停用任何研究药物的发生率在依那普利组为6.8%，在安慰剂组为0.6%。

高血糖是PI3K抑制剂的一类效应。该方案允许高血糖高危患者预防性使用二甲双胍，并建议早期使用地塞米松漱口水治疗或预防口腔炎。

作者总结说，他们的研究表明，在每种药物的全剂量下，inavolisib可以与CDK4/6抑制剂和内分泌治疗联合使用，具有可接受的安全水平和副作用。

在一篇附带的社论中，美国伊利诺伊州芝加哥西北大学Robert H. Lurie综合病变症中心的William J. Gradishar博士写道，需要评估对内分泌治疗、靶向治疗或两者兼有的后续治疗的反应，以确定是否出现对内分泌治疗具有更大耐药性的表型。另一个无可争议的问题是这种疗法在药物价格和减轻副作用方面的前期费用。如果一个明确的生存信号出现，这一策略将更加引人注目。

这项工作得到了罗氏公司和纪念斯隆-凯特琳病变症中心的资助。