曲美替尼(Trametinib)中文说明书详情

通用名称：trametinib

中文名称：曲美替尼

商品名称：Mekinist、迈吉宁

全部名称：曲美替尼、Mekinist、trametinib、迈吉宁

适应症

黑色素瘤

曲美替尼单药或与达拉非尼联合，用于治疗成人及12岁及以上青少年不可切除或转移性、BRAFV600突变阳性黑色素瘤。曲美替尼单药在既往接受过BRAF抑制剂治疗后进展的患者中未显示临床活性。

黑色素瘤辅助治疗

曲美替尼与达拉非尼联合，用于成人及12岁及以上青少年BRAFV600突变阳性Ⅲ期黑色素瘤完全切除后的辅助治疗。

非小细胞肺癌(NSCLC)

曲美替尼与达拉非尼联合，用于治疗成人BRAFV600突变阳性晚期非小细胞肺癌。

分化型甲状腺癌(DTC)

曲美替尼与达拉非尼联合，用于治疗成人BRAFV600E突变阳性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌，患者对放射性碘难治或不适合接受放射性碘治疗，且在既往系统治疗期间或之后出现疾病进展。患者选择应基于生物标志物检测。

用法用量

治疗管理

曲美替尼应由具有抗癌药物管理经验的医生开始治疗并进行监督。

患者选择

开始曲美替尼治疗前，必须确认患者肿瘤存在BRAFV600突变。检测应使用具有相应预期用途的CE标记体外诊断医疗器械;如无CE标记体外诊断器械，应使用其他经过验证的检测方法。

推荐剂量

成人

推荐剂量为曲美替尼2mg，每日一次，不考虑体重。

青少年(12岁至<18岁)黑色素瘤患者推荐剂量按体重确定

体重26至37kg：曲美替尼1mg，每日一次;

体重38至50kg：曲美替尼1.5mg，每日一次;

体重51kg及以上：曲美替尼2mg，每日一次。

体重低于26kg患者的曲美替尼薄膜衣片推荐剂量尚未确立。

曲美替尼与达拉非尼联合使用时，达拉非尼推荐剂量请参见达拉非尼说明书。

治疗持续时间

建议患者持续接受曲美替尼治疗，直至不再获益或出现不可接受的毒性。在黑色素瘤辅助治疗中，除非疾病复发或出现不可接受的毒性，患者应治疗12个月。

漏服处理

如果漏服曲美替尼，应在距离下一次计划服药时间超过12小时补服。

如果曲美替尼与达拉非尼联合使用且漏服达拉非尼，仅在距离下一次计划服药时间超过6小时补服达拉非尼。

给药方法

曲美替尼应口服，用一整杯水送服。药片不应咀嚼或压碎，应空腹服用，即在餐前至少1小时或餐后至少2小时服用。建议每天大致相同时间服用曲美替尼。

当曲美替尼与达拉非尼联合使用时，曲美替尼每日一次，应与达拉非尼早晨剂量或晚上剂量在同一时间服用。达拉非尼两次给药应间隔约12小时。

如果患者服用曲美替尼后呕吐，不应补服，应按下一次计划剂量服用。达拉非尼给药方法请参见达拉非尼说明书。

特殊人群用药

肾功能损害

轻度或中度肾功能损害患者无需调整剂量。重度肾功能损害患者尚无曲美替尼数据，因此无法确定是否需要调整起始剂量。重度肾功能损害患者使用曲美替尼单药或与达拉非尼联合时应谨慎。

肝功能损害

轻度肝功能损害患者无需调整剂量。现有临床药理学研究数据提示，中度至重度肝功能损害对曲美替尼暴露量影响有限。中度或重度肝功能损害患者使用曲美替尼单药或与达拉非尼联合时应谨慎。

种族

非白种人患者中收集的曲美替尼安全性和有效性数据有限。群体药代动力学分析显示，亚洲患者与白种人患者之间曲美替尼药代动力学无显著差异。亚洲患者无需调整曲美替尼剂量。

老年人

65岁以上患者无需初始剂量调整。但65岁以上患者可能需要更频繁地进行剂量调整。

儿科人群

除12岁及以上黑色素瘤青少年外，曲美替尼薄膜衣片在儿童和青少年(<18岁)中的安全性和有效性尚未确立。目前无临床数据。幼年动物研究显示，曲美替尼可产生在成年动物中未观察到的不良效应。

妊娠、哺乳和生育

有生育潜力的女性/避孕

有生育潜力的女性患者在曲美替尼治疗期间及停药后16周内必须采取有效避孕措施。与达拉非尼联合使用时，达拉非尼可能使激素类避孕药效果降低，因此应使用替代避孕方法，如屏障法。

妊娠

尚无妊娠女性使用曲美替尼的充分且良好对照研究。动物研究显示生殖毒性。曲美替尼不应给予孕妇。若妊娠期间使用曲美替尼，或患者在使用曲美替尼期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。

哺乳

尚不清楚曲美替尼是否经人乳汁排泄。由于许多药物可经人乳汁排泄，不能排除对哺乳婴儿的风险。曲美替尼不应给予哺乳期母亲。应权衡哺乳对儿童的获益和治疗对女性的获益，决定停止哺乳还是停用曲美替尼。

生育

曲美替尼单药或与达拉非尼联合用于人类时尚无生育数据。动物中未进行生育力研究，但观察到对雌性生殖器官的不良影响。曲美替尼可能损害人类生育力。男性患者与达拉非尼联合使用时，动物研究显示达拉非尼可影响精子生成，应告知男性患者可能存在不可逆的精子生成损害风险。

驾驶和使用机器

曲美替尼对驾驶和使用机器能力有轻微影响。考虑患者执行需要判断、运动和认知技能的任务时，应牢记患者临床状态和不良反应特征。应告知患者可能出现疲乏、头晕或眼部问题，从而影响这些活动。

警告和预防措施

曲美替尼单药与BRAF抑制剂比较

在BRAFV600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤患者中，未开展曲美替尼单药与BRAF抑制剂的临床研究头对头比较。基于交叉研究比较，曲美替尼与BRAF抑制剂的总生存期和无进展生存期数据似乎显示有效性相似;但曲美替尼治疗患者的总缓解率低于BRAF抑制剂治疗患者报告的结果。

既往BRAF抑制剂治疗后进展患者

既往接受BRAF抑制剂后进展的患者中，曲美替尼与达拉非尼联合治疗数据有限。这些数据显示，此类患者中联合治疗疗效较低。因此，在这类既往接受过BRAF抑制剂治疗的人群中，联合治疗前应考虑其他治疗选择。BRAF抑制剂治疗进展后的治疗顺序尚未确立。

新发恶性肿瘤

曲美替尼与达拉非尼联合使用时，可能发生皮肤和非皮肤新发恶性肿瘤。

皮肤恶性肿瘤

曲美替尼与达拉非尼联合治疗患者中报告过皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)，包括角化棘皮瘤。cuSCC可通过切除管理，不需要调整治疗。请参见达拉非尼说明书。联合治疗患者中也报告过新原发黑色素瘤，可通过切除管理，不需要调整治疗。请参见达拉非尼说明书。

非皮肤恶性肿瘤

基于作用机制，达拉非尼在存在RAS突变时可能增加非皮肤恶性肿瘤风险。曲美替尼与达拉非尼联合用于RAS突变阳性恶性肿瘤时，曲美替尼无需调整剂量。请参见达拉非尼说明书。

出血

曲美替尼单药及与达拉非尼联合治疗患者中发生过出血事件，包括重大出血事件和致死性出血。血小板计数低(<75000)患者中这些事件的可能性尚未确立，因为此类患者被排除在临床研究之外。与抗血小板或抗凝治疗合用可能增加出血风险。若发生出血，应按临床指征治疗。

LVEF降低/左心室功能障碍

曲美替尼单药或与达拉非尼联合使用时报告过LVEF降低。医生应警惕新发或恶化心脏体征或症状患者发生心肌炎的可能性。

发热

曲美替尼单药和与达拉非尼联合的临床研究中报告过发热。联合治疗时发热发生率和严重程度增加。

高血压

曲美替尼单药及与达拉非尼联合治疗患者中报告过血压升高，无论患者是否有既往高血压。应在基线测量血压，并在曲美替尼治疗期间监测，必要时通过标准治疗控制高血压。

ILD/肺炎

在一项Ⅲ期研究中，曲美替尼单药治疗患者中2.4%(5/211)发生ILD或肺炎，所有5例均需住院。

视觉障碍

曲美替尼单药及与达拉非尼联合使用时，可能发生与视觉障碍相关的疾病，包括RPED和RVO。临床研究中报告过视物模糊、视力下降和其他视觉现象。与达拉非尼联合治疗患者中还报告过葡萄膜炎和虹膜睫状体炎。有RVO病史的患者不推荐使用曲美替尼。

皮疹

曲美替尼单药研究中约60%患者观察到皮疹，与达拉非尼联合时约27%患者观察到皮疹。大多数病例为1级或2级，不需要中断或减量。

横纹肌溶解

曲美替尼单药或与达拉非尼联合治疗患者中报告过横纹肌溶解。部分患者可继续使用曲美替尼。较严重病例需要住院、中断或永久停用曲美替尼，或曲美替尼与达拉非尼联合治疗。出现横纹肌溶解体征或症状时，应进行适当临床评估并按指征治疗。

肾衰竭

曲美替尼与达拉非尼联合治疗的临床研究中发现肾衰竭。

胰腺炎

曲美替尼与达拉非尼联合治疗的临床研究中报告过胰腺炎。

肝脏事件

曲美替尼单药及与达拉非尼联合治疗的临床研究中报告过肝脏不良反应。建议接受曲美替尼单药或与达拉非尼联合治疗的患者，在开始曲美替尼治疗后6个月内每4周监测一次肝功能。此后可根据临床指征继续监测。由于代谢和胆汁排泄是曲美替尼的主要消除途径，中度至重度肝功能损害患者使用曲美替尼应谨慎。

深静脉血栓(DVT)/肺栓塞(PE)

曲美替尼单药或与达拉非尼联合使用时可能发生肺栓塞或深静脉血栓。若患者出现肺栓塞或深静脉血栓症状，如气短、胸痛或手臂或腿部肿胀，应立即就医。危及生命的肺栓塞应永久停用曲美替尼和达拉非尼。

严重皮肤不良反应

达拉非尼/曲美替尼联合治疗期间报告过严重皮肤不良反应(SCARs)，包括Stevens-Johnson综合征和伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)，可能危及生命或致死。开始治疗前应告知患者相关体征和症状，并密切监测皮肤反应。若出现提示SCARs的体征和症状，应停用达拉非尼和曲美替尼。

胃肠道疾病

曲美替尼单药及与达拉非尼联合治疗患者中报告过结肠炎和胃肠穿孔，包括致死性结局。存在胃肠穿孔风险因素的患者，包括憩室炎病史、胃肠道转移以及合并使用已知有胃肠穿孔风险的药物，应谨慎使用曲美替尼单药或与达拉非尼联合治疗。

结节病

曲美替尼与达拉非尼联合治疗患者中报告过结节病病例，主要累及皮肤、肺、眼和淋巴结。大多数病例中，曲美替尼和达拉非尼治疗得以维持。若诊断为结节病，应考虑相关治疗。重要的是不要将结节病误判为疾病进展。

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)

上市后经验中，曲美替尼与达拉非尼联合治疗患者中观察到HLH。曲美替尼与达拉非尼联合给药时应谨慎。若确诊HLH，应停用曲美替尼和达拉非尼，并开始HLH治疗。

肿瘤溶解综合征(TLS)

TLS可能与曲美替尼与达拉非尼联合使用相关，且可能致命。TLS风险因素包括高肿瘤负荷、既存慢性肾功能不全、少尿、脱水、低血压和酸性尿。存在TLS风险因素的患者应密切监测，并考虑预防性水化。TLS应按临床指征及时治疗。

药物相互作用

1、曲美替尼主要经水解酶(如羧酸酯酶)介导的脱乙酰化代谢，因此其药代动力学不太可能通过代谢相互作用受其他药物影响。但不能排除经这些水解酶的药物相互作用，且可能影响曲美替尼暴露量。

2、曲美替尼是外排转运体P-gp的体外底物。不能排除强效抑制肝脏P-gp可能导致曲美替尼水平升高，因此与强效P-gp抑制剂(如维拉帕米、环孢素、利托那韦、奎尼丁、伊曲康唑)合用时应谨慎。

3、基于体外和体内数据，曲美替尼不太可能通过CYP酶或转运体相互作用显著影响其他药物的药代动力学。曲美替尼可能短暂抑制肠道BCRP底物(如匹伐他汀)，将这些药物与曲美替尼错开给药(间隔2小时)可尽量减少该影响。

4、基于临床数据，曲美替尼单药与激素类避孕药合用时，预期不会降低避孕药疗效。

5、曲美替尼与达拉非尼联合使用时，相互作用请参见达拉非尼说明书。

6、接受曲美替尼与达拉非尼联合治疗的患者中报告过放疗毒性增强。

7、食物对曲美替尼的影响：由于食物影响曲美替尼吸收，患者应在餐前至少1小时或餐后至少2小时服用曲美替尼单药或与达拉非尼联合治疗。

常见不良反应

曲美替尼单药治疗

曲美替尼单药治疗最常见的不良反应(发生率≥20%)包括皮疹、腹泻、疲乏、外周水肿、恶心和痤疮样皮炎。

曲美替尼与达拉非尼联合治疗

联合治疗最常见的不良反应(发生率≥20%)包括：发热、疲乏、恶心、皮疹、寒战、腹泻、头痛、关节痛、呕吐、咳嗽、出血和外周水肿。

禁忌症

对曲美替尼活性物质或任何辅料过敏者禁用。

贮存方法

开瓶后贮存于不超过30°C，并在30天内使用。

应保存在原包装中，避光防潮。保持瓶盖紧闭。开瓶后贮存条件见上。