双联免疫疗法巩固了其在肝细胞病变中的作用

据报道，ipilimumab和nivolumab联合用药的益处进一步扩大了未切除晚期疾病患者的替代治疗选择

用于肝细胞病变（HCC）一线治疗的基于免疫的联合疗法正越来越受到研究的关注，在IMbrave150和HIMALAYA试验证明了这些联合疗法优于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单一疗法之后，atezolizumab加贝伐单抗、杜伐单抗和特耳利单抗如今都是晚期疾病的新标准护理选择（N Engl J Med.2020 May 14；382（20）:1894-1905；NEJM Evid。2022年8月；1（8）:EVIDoa2100070）。

正如在2024年ASCO年会上发表的那样，CheckMate-9DW随机III期临床试验探讨了一种新的联合易普利木单抗和尼沃单抗治疗未经治疗的不可切除HCC患者的作用——实验组335例，对照组333例，用TKI、乐伐替尼或索拉非尼治疗（J Clin Oncol 42，LBA4008-LBA4008（2024））。这项研究达到了其主要终点，表明在总生存率（OS）方面有利于实验组。

这项研究与临床实践的相关性是明确的，它在这一背景下开辟了新的讨论。

该研究结果进一步证实了CTLA-4抑制剂取代抗血管生成剂的双重免疫疗法在晚期HCC中的关键作用，与在HIMALAYA试验中观察到的不同双重疗法-杜伐单抗加特耳利单抗的益处一致（NEJM Evid.2022 Aug；1（8）:EVIDoa2100070）。

该研究强调了在活性和毒性之间找到正确平衡的挑战，两者都可能是由CTLA-4抑制所驱动的。在CheckMate-9DW中，与之前在其他研究中报道的atezolizumab-bevacizumab和durvalumab-tremlimumab组合的有效率（分别为30%和20%）相比，在晚期HCC一线环境中的一项随机III期研究中，有效率是迄今为止报道的最高的（36%）（《国际肝病杂志》，2022年4月；76（4）：862-873；Ann Oncol。2024年5月；35(5):448-457)。

ipilimumab加nivolumab的反应既有早期反应（反应时间为2.2个月），也有持久反应（中位反应持续时间为30个月）。CheckMate-9DW也报告了双重免疫疗法的最高毒性，30%的患者需要高剂量类固醇，TKI的治疗时间更短（4.7个月vs 6.9个月）。尽管在无进展生存期（PFS）和OS方面有总体益处，但这种毒性特征是否能解释曲线的形状和较短的治疗持续时间仍有待确定，需要更好地了解给药的周期数，对完整出版物进行详细审查并提供更多数据。

值得注意的是，控制臂在CheckMate-9DW中表现过度。大多数患者接受了乐伐替尼治疗（85%），只有少数患者接受了索拉非尼治疗，这反映了目前全球的临床实践。在随访开始时，过度表现尤其明显，TKI臂在PFS和OS方面都表现出更好的表现。这可能意味着双重方案的毒性更强，而且一些HCC患者可能对TKI更有反应——尽管我们仍然不知道如何识别这些患者。

截至目前，与ipilimumab和nivolumab的联合治疗可能是HCC的一种新的替代治疗选择，尤其是当反应可能是主要目标并且存在使用抗血管生成药物的禁忌症时，患者的选择可能是至关重要的。