BRAFV600E突变的mCRC患者对MAPK通路靶向治疗的应答和抵抗的生物学研究

病变组织和循环病变DNA的预先指定的探索性基因组和转录组分析BRAFV600E-突变转移性结直肠病变(mCRC)，参与了III期BEACON CRC研究，确定了对BRAF抑制剂encorafenib加抗EGFR抗体西妥昔单抗治疗的反应生物标志物和获得性耐药机制，以及是否有MEK抑制剂binimetinib。

结果支持使用恩克拉芬尼加西妥昔单抗联合或不联合二甲替尼治疗BRAFV600E变异的mCRC。整合的病变和血浆分子谱分析提供了年最大的随机研究的综合数据BRAFV600E变异的mCRC。这项发现由美国德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学MD安德森病变中心的Scott Kopetz博士和他的同事发表在2024年9月23日的《自然医学》.

BRAFV600E在mCRC患者中，大约10%的病变发生突变，与野生型相比，突变与预后不良有关BRAF病变。BEACON CRC研究表明，与西妥昔单抗联合化疗相比，BRAF抑制剂encorafenib联合抗EGFR单克隆抗体西妥昔单抗(有或无MEK抑制剂binimetinib)可改善以下患者的总生存期(OS)、客观缓解率和无进展生存期(PFS)BRAFV600E-之前接受过治疗的突变mCRC。

更好地理解BRAF-突变的生物景观以及预后和预测性决定因素对于优化治疗非常重要。尚未在大型随机试验中研究BRAF抑制剂加抗EGFR抗体、有或无MEK抑制剂与常规细胞毒性化疗加抗EGFR抗体治疗后分子亚型和获得性耐药机制的临床相关性。

通过病变组织的基因组和转录谱以及从BEACON CRC研究队列中获得的血浆样本的基因组谱，研究小组表征了以下疾病的分子景观BRAFV600E-用encorafenib加西妥昔单抗(加或不加二甲替尼)与西妥昔单抗加化疗治疗的突变mCRC，以了解这些病变在治疗中的演变生物学。该分析的目的是确定临床结果的分子相关性，并确定治疗后获得的耐药机制。

在BEACON CRC研究的这一预先指定的探索性生物标志物分析中，研究小组通过整合的临床和分子分析，包括全外显子组和转录组组织测序和循环病变DNA基因组图谱，表征了临床结果和获得性耐药机制的基因组和转录组相关性。

具有较高免疫信号的病变显示出encorafenib加binimetinib加西妥昔单抗增加OS获益的趋势。肾素血管紧张素系统, MAP2K1和遇见了encorafenib加西妥昔单抗加或不加binimetinib最常出现变异，在基线细胞周期基因标记高的患者中更为常见;基线TP53突变与获得性相关遇见了放大。获得性突变是亚克隆和多克隆的，有证据表明encorafenib加西妥昔单抗(有或没有二甲替尼)和突变特征增加了病变突变率。

作者评论说，预测恩克拉芬尼加西妥昔单抗加或不加二甲替尼的反应和耐药性的生物标志物BRAFV600E-突变的mCRC需要进一步的前瞻性评估。此外，由于获得性突变是使用治疗结束时的样本进行评估的，这些突变发生的确切时间是未知的，这可能会限制对获得性改变和OS结果之间的相关性的解释。

BEACON CRC研究由辉瑞赞助，并在默克公司、德国达姆施塔特(针对北美以外的工厂)、ONO制药公司和Pierre Fabre的支持下进行。这项研究也得到了纪念斯隆-凯特琳病变中心病变中心的核心资助。