由全面的基因组图谱和分子病变委员会驱动的靶向治疗，改善了转移性病变预处理患者的结果

在一项在接受转移病变预处理的患者中进行的随机、多篮子、II期、意大利多中心罗马研究中，由综合基因组图谱和分子病变委员会(MTB)活动驱动的靶向治疗显著改善了总体缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS ),在12个月及以上具有显著的长期PFS益处。然而，靶向治疗与总生存期(OS)益处无关。在高病变突变负荷(TMB)亚组中，免疫疗法为微卫星不稳定性(MSI)高和微卫星稳定(MSS)病变患者提供了显著的PFS益处。

靶向治疗组和标准护理组(SoC)的毒性反应不同，但两者的不良事件发生率相似。意大利罗马AOU翁贝托一世大学放射、病变和病理科学系的Andrea Botticelli博士在2024年ESMO大会上报告了这一发现，他指出MTB在突变/病变不可知论方法中起着至关重要的作用。

作者在背景中解释说，历史上，药物批准是基于组织特异性模型，最初由组织学指导，后来也由与特定病变部位相关的分子生物标志物指导。最近，病变不可知论模型，由特定的基因组改变驱动，不考虑病变部位或组织学，已被应用于几种药物的批准。在全面的基因组分析和结核分枝杆菌活性的指导下，突变模型可以帮助克服以前模型的一些局限性，并允许选择更有效的靶向治疗。

已经进行了几项临床试验，并且仍在进行中，以评估基于基因组改变的精确病变学方法对患者临床结果的影响。在ROME研究中，在患有晚期或转移性实体病变且之前接受基于组织学的标准治疗不超过两行的患者中，研究团队使用下一代测序(NGS)对组织样本使用FoundationOne CDx，对血液使用LiquidCDx，进行了全面的基因组图谱分析。

一旦在病变组织或液体活检中发现分子改变(这可能是研究中可用药物的潜在目标), MTB将审查临床病例，然后MTB决定是否招募患者并进行随机分组或将病例归类为筛查失败。在疾病进展时，计划交叉。主要终点是ORR。次要终点包括PFS、OS和安全性。

本研究中可用的靶向治疗为埃罗替尼EGFR突变;曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼ERBB2扩增/突变;依维莫司用于mTOR突变和akita television 秋田电视突变;vemurafenib和cobimetinib用于BRAF突变;阿来替尼和布里格替尼ALK移位和浸水使柔软改建;普拉西替尼和塞尔帕替尼用于浸水使柔软改建;用于CDK4/6和的palbociclibCDKN2A/B变更;波纳替尼用于BCR ABL易位;vismodegib for高年资军医(senior medical officer)/PTCH1突变;衣康替尼用于JAK突变;培美替尼用于FGFR1/2/3的改动;PI3K的ipatasertib和alpelisib，akita television 秋田电视和PTEN改建;entrectinib用于NTRK1/2/3融合和ROS1;替泊替尼用于遇见了ex14和遇见了改建;talazoparib用于BRCA1/2突变和同源重组缺陷。

在MSI和高TMB状态下，研究中可用的免疫检查点抑制剂为nivolumab、ipilimumab和atezolizumab高TMB被定义为在固体和/或液体NGS中超过10 mut/Mb。

MTB的作用是结合所有可用的信息，包括临床和基因组信息，以确定最安全和最有效的靶向治疗。MTB将单个基因和途径的改变都视为分子靶标。使用COSMIC、OncoKB和ClinVar数据库评估分子改变，使用ESMO分子靶点临床可作用性量表(ESCAT)评估可作用性。在选择靶向治疗时，也考虑了耐药机制。

从2020年11月至2023年8月，共有1794名患者接受了筛查，897名患者在MTB中进行了讨论，127次每周MTB讨论导致400名患者(22.5%)被随机1:1分配到MTB选择的靶向治疗组或研究者选择的SoC组。221名患者(55%)接受了靶向治疗，153名患者(38%)接受了免疫治疗，26名患者(7%)接受了靶向治疗加免疫治疗。

患者的平均年龄为61岁(范围:22-85岁)，大多数患者为白种人;纳入了38种不同的组织学，包括结肠直肠病变(16%)、乳腺病变(10%)、胃病变(9%)、胶质母细胞瘤(9%)、胆道病变(9%)、非小细胞肺病变(9%)、卵巢病变(5%)、胰腺病变(4%)、黑色素瘤(3%)、肛门病变(2%)和其他(24%)。51%的患者的登记线是第二，49%的患者的登记线是第三。各组之间没有不平衡。

最常见的靶向基因组改变是TMB高(34%)，PIK3CA/akita television 秋田电视/PTEN (19%), ERBB2 (14%), FGFR(8%)和微星(4%)。最常见的指定疗法是ipilimumab或nivolumab (37%)、ipatasertib (16%)、pemigatinib (8%)、T-DM1 (8%)、atezolizumab (6%)和ipatasertib (6%)。

SoC组的总体ORR为13.3%，9.5%，靶向治疗组为17%(p = 0.027)。在意向治疗人群中，靶向治疗组的中位PFS为3.7个月(95%可信区间[CI] 3.0-4.8)，而在SoC组为2.8个月(95% CI 2.5-3.0)(风险比[HR] 0.64，95% CI 0.51-0.80;p < 0.0001);9个月PFS率靶向治疗组为28.4%，SoC组为12.8%，而12个月PFS率靶向治疗组为22.3%，SoC组为7.7%。靶向治疗的中位OS为9.2个月，而SoC为7.6个月(HR 0.89，95% CI 0.68-1.13 p = 0.299)。

作为探索性分析，接受靶向治疗(免疫疗法)的TMB高或MSS病变患者的中位无瘤生存期为3.6个月，12个月无瘤生存期为32.7%，相比之下，SoC组为2.8个月和6.3%(HR 0.65，95% CI 0.42-0.92，p = 0.001)。

靶向治疗组≥3级不良事件的发生率为35%，SoC组为40%。

作者的结论是，罗马研究表明，在转移性实体病变的预处理患者中，与SoC相比，基于综合基因组图谱结果的MTB讨论的突变治疗方法可能显著改善ORR和PFS，特别是在免疫治疗中。

负责本研究的法人实体是Fondazione per la Medicina Personalizzata，本研究由罗氏、诺华、辉瑞、Bristol-Mayers-Squibb、武田制药有限公司、Incyte、默克、礼来公司资助。