阿昔替尼(Axitinib)疗效如何

阿昔替尼(Axitinib)由美国FDA于2012年批准用于既往接受过一种系统性治疗失败的晚期肾细胞癌(RCC)患者。作为第二代血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂，阿昔替尼在晚期肾癌的二线治疗中显示出明显的临床价值。

阿昔替尼(Axitinib)疗效如何

1、关键临床试验数据

（1）无进展生存期(PFS)‌：阿昔替尼组中位PFS为6.7个月(95%CI:6.3-8.6)，优于索拉非尼组的4.7个月(95%CI:4.6-5.6)，风险比(HR)为0.67(95%CI:0.54-0.81，p<0.0001)

（2）客观缓解率(ORR)‌：阿昔替尼组为19.4%(95%CI:15.4-23.9)，高于索拉非尼组的9.4%(95%CI:6.6-12.9)。

（3）总生存期(OS)‌：两组无统计学差异，阿昔替尼组中位OS为20.1个月(95%CI:16.7-23.4)，索拉非尼组为19.2个月(95%CI:17.5-22.3)。

2、不同亚组疗效分析

（1）舒尼替尼耐药亚组‌：阿昔替尼组中位PFS为4.8个月(95%CI:4.5-6.4)，索拉非尼组为3.4个月(95%CI:2.8-4.7)，HR=0.74(95%CI:0.57-0.96)。

（2）细胞因子耐药亚组‌：阿昔替尼组中位PFS达12.1个月(95%CI:10.1-13.9)，显著优于索拉非尼组的6.5个月(95%CI:6.3-8.3)，HR=0.46(95%CI:0.32-0.68)。

阿昔替尼(Axitinib)的药理作用

1、靶点选择性抑制

阿昔替尼是一种‌高选择性酪氨酸激酶抑制剂‌，在治疗浓度下主要抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2和VEGFR-3。这些受体在病理性血管生成、肿瘤生长和癌症进展中发挥关键作用。

2、抗血管生成作用

（1）体外研究‌显示阿昔替尼能抑制VEGF介导的内皮细胞增殖和存活。

（2）动物模型‌证实阿昔替尼可抑制肿瘤生长和VEGFR-2在肿瘤中的磷酸化。

（3）多重抑制作用‌：除VEGFR外，阿昔替尼还可抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和c-KIT，但临床相关性尚不明确。

阿昔替尼(Axitinib)的药代动力学特性

1、吸收与分布

（1）达峰时间(Tmax)‌：单次口服5mg剂量后，中位Tmax范围为2.5-4.1小时。

（2）生物利用度‌：5mg剂量下的平均绝对生物利用度为58%。

（3）食物影响‌：与过夜空腹相比，中等脂肪餐使AUC降低10%，高脂肪高热量餐使AUC增加19%。

（4）蛋白结合率‌：>99%，主要与白蛋白结合，中度与α1-酸性糖蛋白结合。

（5）稳态浓度‌：5mg每日两次给药约1.4倍蓄积，2-3天达稳态。

2、代谢与排泄

（1）主要代谢途径‌：肝脏CYP3A4/5代谢，次要途径包括CYP1A2、CYP2C19和UGT1A1。

（2）消除半衰期‌：2.5-6.1小时。

（3）排泄途径‌：口服5mg放射性标记剂量后，约41%从粪便回收，23%从尿液回收。

（4）活性代谢物‌：尿中发现羧酸和亚砜代谢物，血浆中主要为N-葡萄糖醛酸代谢物(占循环放射性的50%)。