FDA指定Tolebrutinib为非复发继发性进行性多发性硬化的突破性疗法

近日，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准托莱布替尼用于治疗成人非复发继发性进行性多发性硬化(nrSPMS)的突破性治疗指定。这是基于HERCULES期研究的阳性结果，证明托莱布替尼将6个月确诊残疾进展(CDP)的发病时间比安慰剂延迟了31%(HR 0.69;95% CI 0.55-0.88;p=0.0026)，对次要终点的进一步分析表明，与安慰剂组(5%)相比，托来布替尼组(10%)经历了确认的残疾改善的参与者人数几乎是安慰剂组的两倍(HR 1.8895%可信区间1.10至3.21;标称p=0.021)。

FDA的突破性治疗指定旨在加快美国针对严重或危及生命疾病的药物的开发和审查。符合这一指定的药物必须显示初步的临床证据，表明该药物可能在临床重要终点方面比现有药物有实质性改善。

与安慰剂组的1.6%相比，接受托来布替尼的参与者中有4.1%观察到肝酶升高(> 3xULN)。tolebrutinib组中有一小部分(0.5%)受试者的ALT峰值升高超过20xULN，全部发生在治疗的前90天内。除一例肝酶升高外，其余均无进一步药物干预。实施更频繁的监测有助于减轻严重的肝脏后遗症。

tolebrutinib的监管申请目前正在为美国做最后定稿，并为欧盟做准备。与其他药物一样，赛诺菲计划在托莱布替尼的监管提交被接受后进行确认。针对原发性进行性多发性硬化症的珀尔修斯3期研究目前正在进行中，预计研究结果将于2025年在H2公布。

Tolebrutinib目前正在进行临床研究，其安全性和有效性尚未经过任何监管机构的评估。

关于多发性硬化症

多发性硬化症是一种慢性、免疫介导的神经退行性疾病，随着时间的推移，可能会导致不可逆残疾的累积。身体和认知残疾损害转化为健康状况的逐渐恶化，影响患者的护理和生活质量。残疾累积仍然是MS中未得到满足的重要医疗需求。迄今为止，当前药物的主要目标是外周B和T细胞，而被认为是驱动残疾累积的先天免疫在很大程度上仍未被当前药物解决。目前批准的或正在进行MS试验的晚期药物主要针对适应性免疫系统和/或不直接在中枢神经系统内发挥作用以获得临床益处。

nrSPMS是指患有MS的人，他们已经停止经历复发，但继续累积残疾，表现为诸如疲劳、认知障碍、平衡和步态障碍、肠和/或膀胱功能丧失、性功能障碍等症状。

关于tolebrutinib

Tolebrutinib是一种研究用、口服、脑渗透和生物活性的Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，可达到预期的脑脊液浓度，以调节B淋巴细胞和疾病相关的小胶质细胞。Tolebrutinib正在接受治疗各种形式多发性硬化的3期临床研究评估，其安全性和有效性尚未得到全球任何监管机构的评估。

关于HERCULES

HERCULES(临床研究编号:NCT04411641)是一项双盲随机3期临床研究，旨在评估托来布替尼对nrSPMS患者的疗效和安全性。nrSPMS在基线时被定义为具有扩展残疾状态量表(EDSS)在3.0和6.5之间的SPMS诊断，在过去24个月中没有临床复发，并且在过去12个月中有残疾累积的记录证据。参与者被随机(2:1)接受每日口服剂量的托来布替尼或匹配的安慰剂，持续约48个月。

主要终点是6个月的CDP，定义为当基线评分≤5.0时，从基线EDSS评分增加≥1.0分，或当基线EDSS评分> 5.0时，增加≥0.5分。次要终点包括通过EDSS评分评估的3个月CDP的开始时间、通过MRI检测的新的或扩大的T2高信号病变的总数、确认残疾改善的开始时间、9孔peg试验和T25-FW试验的3个月变化以及托来布替尼的安全性和耐受性。